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            1号平台下载安装-Nature :棕色脂肪产热机制大揭秘 或可干涉脂肪代谢

            admin 2019-05-13 284人围观 ,发现0个评论

            肥壮症的急剧添加导致全球糖尿病和心血管疾病的添加。哺乳动物体中的脂肪包含白色脂肪和棕色脂肪(BAT),人体的白色脂肪首要用于贮存热量,棕色脂肪担任耗费能量来发热[1]。现在现已发现了一种调理棕色脂肪和热量发作神经元的蛋白质。

            激活BAT产热是一种对立肥壮的潜在战略。Zeng等人宣布在《天然》中的文章[2]显现,棕色脂肪细胞中发现的蛋白质Calsyntenin3(CLSTN3)经过操控成长因子即蛋白质S100b的排泄,作为BAT神经分配和产热的要害调理因子。

            BAT产热的一个要害调理因子是交感神经系统[3],关于交感神经的分配BAT比白色脂肪丰厚得多,并开释出与BAT热发作细胞结兼并激活肾上腺素能受体的去甲肾上腺素分子(棕色脂肪细胞;图1)。活性肾上腺素能受体经过触发线粒体中(细胞发作能量的细胞器)的生物化学反响在特别的线粒体蛋白(称为解偶联蛋白1(UCP1))的协助下发作热量。

            图1. Calsyntenin3蛋白调理棕色脂肪的神经分配

            棕色脂肪中含有交感神经系统。交感神经元开释去甲肾上腺素分子,其结兼并激活棕色脂肪细胞(棕色脂肪细胞)上的肾上腺素能受体。这种激活触发脂肪细胞发作一系列的生化反响,然后发作热量。Zeng等人[2]现已判定出一种叫做Calsyntenin3(CLSTN3)的蛋白质,该蛋白质在棕色脂肪细胞的内质网(ER,细胞内细胞器)中表达。他们报导,Calsyntenin3有助于棕色脂肪细胞排泄成长因子蛋白S100b,S100b促进神经元投射的成长。

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            Zeng等人研讨操控BAT神经分配的进程。经过剖析棕色脂肪细胞中发作的一切RNA转录物,作者确认了一种曾经未被判定的哺乳动物特异性基因——Clstn3b 。在这些细胞中高度挑选性地表达。他们调查到Clstn3b的表达也是经过米色脂肪中诱导的; 米色脂肪由白色脂肪中的脂肪细胞组成,能够经过冷影响和其他影响触发发作热量[4]。

            有目共睹的是,当研讨人员对“敲除”Clstn3b基因的 小鼠,在急性伤风时敏捷发作低温,这标明产热缺点。这些小鼠也比它们的野生型对应物更重,添加了脂肪堆积并下降了棕色脂肪细胞的氧化活性,变得肥壮而且在高脂肪饮食中具有升高的血糖水平(葡萄糖耐受不良)。相反,在棕色脂肪细胞中过表达Clstn3b的基因工程小鼠体重比野生型小鼠低,而且耐寒性进步,而且对饮食诱导的肥壮和葡萄糖耐受不灵敏。总归,这些研讨标明Clstn3b 关于BAT产热和全身能量耗费是必要和充沛的。

            C1号平台下载安装-Nature :棕色脂肪产热机制大揭秘 或可干涉脂肪代谢alsyntenin3怎么操控BAT功用?

            虽然Clstn3b敲除小鼠的冷灵敏性改动,但当用去甲肾上腺素急性医治时,动物的别离的棕色脂肪细胞显现出正常的呼吸反响(线粒体中的氧耗费)。当用肾上腺素能受体激活剂处理敲除小鼠时,在全身水平获得了相似的成果,标明去甲肾上腺素反响性机制在这些动物中是完好的。可是,曾等人。调查到BAT中的交感神经分配受Clstn3b表达水平的影响:与野生型小鼠比较,Clstn3b敲除小鼠的交感神经纤维密度下降,可是Clstn3b-过表达的老鼠。

            作者调查到棕色脂肪细胞的内质网(ER)膜中发现了Calsyntenin3; ER是细胞内细胞器,其间组成许多排泄的和膜蛋白。那么它怎么影响BAT神经分配呢?研讨人员发现,在Clstn3b敲除小鼠的BAT中最激烈下调的蛋白质是S100b,它在称为星形胶质细胞的脑细胞中许多[5]。风趣的是,Zeng等人发现Calsyntenin3与S100b的相互效果,然后起到伴侣蛋白的效果,该蛋白辅导和协助新构成的S100b从ER中排泄。

            作者发现,当他们用可溶性S100b处理培育的交感神经元时,促进了神经投射的延伸。此外,与野生型小鼠比较,短少S100b的小鼠的BAT神经分配削减,而其他器官(如唾液腺)的神经分配未受影响。值得注意的是,在Clstn3b敲除小鼠的棕色脂肪细胞中强制表达S100b 足以纠正这些动物的交感神经分配和产热的缺点。

            Zeng和搭档的调查成果提出了几个问题。例如,怎么在棕色脂肪细胞中调理Calsyntenin3的表达?作者发现,这种蛋白质的一个上游调理因子是酶赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1),它介导棕色和米色脂肪的分解。小鼠中脂肪特异性的LSD1缺失导致BAT特异性基因的下谐和白色脂肪安排中常见的基因反常诱导[6]。

            交感神经元的成长首要依赖于称为神经成长因子(NGF)的蛋白质。NGF缺点型小鼠显着破坏了多种外周安排的交感神经分配[7],但在此布景下没有特别查看BAT神经分配。NGF是否与S100b一起效果以和谐BAT神经分配仍是可有可无的,如气管的神经分配相同[7],还有待调查。来自外周安排的其他要素能够操控特定方针的交感神经分配吗?如果是这样,它们或许是操作这种神经分配和研讨其在个别安排中的效果的有用东西。

            交感神经分配操控棕色和米色脂肪产热基因的表达[4]。可是,Zeng等人发现Clstn3b的缺失不影响脂肪细胞产热或线粒体功用基因的表达,包含编码UCP1的基因。仅表达DIO2基因,其编码发作甲状腺激素的活性方式的酶时,经过明显的丢失或过度表达改动Clstn3b。Dio2蛋白在BAT中很丰厚,如在Clstn3b- knockockout小鼠中所见,短少Dio2基因的小鼠生育受损和耐寒性下降,易受饮食诱导的肥壮[8]。因而,在没有Calsyntenin31号平台下载安装-Nature :棕色脂肪产热机制大揭秘 或可干涉脂肪代谢的情况下,改动的甲状腺信号传导或许导致BAT功用障碍。

            Zeng及其搭档的作业发作的最终一个问题是Calsyntenin3怎么促进S100b的排泄。重生蛋白质一般含有一种称为信号肽的氨基酸序列,信号肽将蛋白质从细胞质引导至ER,以便在蛋白突变组成变排泄 。可是,一些排泄蛋白短少信号肽,它们已被组成后导入到ER[9]。S100b短少肽信号,因而新发现提出了一个问题:Calsyn1号平台下载安装-Nature :棕色脂肪产热机制大揭秘 或可干涉脂肪代谢tenin3是否作为短少信号肽的蛋全民枪战白质排泄的一般ER伴侣发挥效果,或许是否对S100b具有特异性。

            在人类中,BAT被以为仅存在于婴儿中,直到成像研讨发现成人产热棕色脂肪堆积[10]。Clstn3b在人脂肪安排中表达,而且或许参加BAT神经分配的调理,就像它在小鼠中相同。因而,Zeng及其搭档的研讨或许会为医治战略供给信息,以增强交感神经分配,然后使用BAT的产热潜力来对立肥壮及其代谢结局。

            原文链接:doi:10.1038 / d41586-019-01278-4

            参考资料:

            1.Cannon, B. & Nedergaard, J. Physiol. Rev. 84, 277– 359 (2004).

            2.Zeng, X. et al. Nature https://doi.org/10.1038/ s41586-019-1156-9 (2019).

            3.Bartness, T. J., Vaughan, C. H. & Song, C. K. Int. J. Obesity 34, S36–S42 (2010).

            4.Wang, W. & Seale, P. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 17, 691–702 (2016).

            5.Ludwin, S. K., Kosek, J. C. & Eng, L. F. J. Comp. Neurol. 165, 197–207 (1976).

            6.Duteil, D. et al. Cell Rep. 17, 1008–1021 (2016).

            7.Glebova, N. O. & Ginty, D. D. J. Neurosci. 24, 743–751 (2004).

            8.Hall, J. A. et al. Endocrinology 151, 4573–4582 (2010).

            9.Rabouille, C. Trends Cell Biol. 27, 230–240 (2017).

            10.Nedergaard, J., Bengtsson, T. & Cannon, B. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 293, E444–E452 (2007).

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